항인지질 증후군
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1. 개요
항인지질 증후군은 항인지질 항체가 세포막의 인지질에 결합하는 단백질에 반응하여 발생하는 자가면역 질환이다. 이 질환은 동맥 또는 정맥 혈전증, 임신 관련 합병증을 유발하며, 혈소판 수치 감소, 심장, 신장, 뇌, 피부 등 다양한 장기에 영향을 미칠 수 있다. 진단은 증상과 검사 결과를 종합하여 이루어지며, 항인지질 항체 검사는 12주 간격으로 반복 시행한다. 치료는 환자의 증상에 따라 다르며, 혈전 예방을 위해 항응고제, 항혈소판제를 사용하고, 임신 중에는 저분자량 헤파린과 저용량 아스피린을 사용한다. 예후는 항체의 종류, 역가, 이전 혈전 병력, 동반 질환 등에 따라 달라진다.
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| 항인지질 증후군 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 분야 | 면역학, 혈액학, 류마티스학 |
| 증상 | 해당 없음 |
| 합병증 | 해당 없음 |
| 발병 | 해당 없음 |
| 지속 기간 | 해당 없음 |
| 유형 | 해당 없음 |
| 원인 | 해당 없음 |
| 위험 요인 | 해당 없음 |
| 진단 | 해당 없음 |
| 감별 진단 | 해당 없음 |
| 예방 | 해당 없음 |
| 치료 | 해당 없음 |
| 약물 | 해당 없음 |
| 예후 | 해당 없음 |
| 빈도 | 해당 없음 |
| 사망 | 해당 없음 |
| 식별 | |
| ICD-10 | (ILDS D68.810) |
| ICD-9 | ICD9 289.81 |
| OMIM | 107320 |
| 질병 데이터베이스 | 775 |
| MeSH | D016736 |
| 명칭 | |
| 다른 이름 | 휴즈 증후군 (Hughes syndrome) aCL 증후군 항카르디올리핀 항체 증후군 항인지질 증후군 루푸스 항응고인자 증후군 |
| 이미지 | |
![APLA 증후군에서 볼 수 있는 진행성 혈전성 미세혈관병증의 현미경 사진. [[신장 생검]]. [[PAS 염색]].](https://cdn.onul.works/wiki/noimage.png) | |
2. 역사
항인지질 증후군은 1980년대에 E. 나이젤 해리스와 아지즈 가라비에 의해 완전히 기술되었다. 그들은 1983년에 첫 번째 논문을 발표했다.[38][39] 이 증후군은 팀을 구성한 류마티스학 전문의 그레이엄 R.V. 휴즈(세인트 토마스 병원, 런던, 영국)의 이름을 따서 동료들 사이에서 "휴즈 증후군"이라고 불렸다.
항인지질 증후군은 모든 기관에서 동맥 또는 정맥 혈전 및 임신 관련 합병증을 유발하는 것으로 알려져 있다.[5][6] 혈전과 임신 합병증은 항인지질 증후군(APS)과 관련된 가장 흔하고 진단적인 증상이지만, 혈소판 수치, 심장, 신장, 뇌, 피부와 같은 다른 장기와 신체 부위도 영향을 받을 수 있다.[5][6] 또한, 항인지질 증후군 환자는 루푸스와 같은 다른 자가면역 질환과 관련된 증상을 나타낼 수 있는데, 이는 항인지질 증후군이 다른 자가면역 질환과 동시에 발생할 수 있기 때문이다.
1983년 해리스 등은 전신 홍반 루푸스(SLE)에 합병되는 질환으로 항인지질 항체 증후군을 보고했다. 루푸스 항응고인 및 항인지질 항체가 양성으로 나타나 혈전 사건과 습관성 유산의 원인이 되는 것으로 알려졌다. 항인지질 항체 증후군은 SLE를 동반하는 경우와 동반하지 않는 경우가 있다.
1999년 홋카이도 대학의 고이케 타카오 등이 국제적인 진단 기준인 삿포로 기준(클라이테리아)을 제창했다. 이는 특징적인 임상 소견(혈전색전 증상 또는 습관성 유산) 중 하나와, 특징적인 검사 소견(자가항체) 중 하나를 6주 이상의 간격을 두고 두 번 확인하는 것이다. 삿포로 기준은 기본적으로 임상 연구에 사용하기 위해 만들어졌지만, 현장에서도 사용되고 있다. 2006년에는 개정판(개정 삿포로·시드니 기준)이 제안되어 자가항체 확인 간격이 12주로 연장되었다.
3. 증상
사지에 혈전이 생기는 경우 해당 부위에 부종, 통증 또는 발적이 나타날 수 있다.[8]
3. 1. 혈전증
항인지질 증후군은 모든 기관에서 동맥 또는 정맥 혈전을 유발할 수 있다. 항인지질 항체 증후군(APS) 환자에서 가장 흔한 정맥 혈전증은 하지의 심부 정맥 혈전증이며, 가장 흔한 동맥 혈전증은 뇌졸중이다.[7] 뇌졸중 발생 시 언어 장애, 감각 상실, 얼굴 또는 신체 한쪽의 쇠약 등의 증상이 나타날 수 있다.[9] 혈전은 폐에서 발생하여 호흡 곤란 또는 흉통을 유발할 수 있고, 심장에서 발생하여 심장 마비를 일으킬 수도 있다.[6]
APS 환자의 혈전은 종종 유발되지 않은 것으로 간주되는데, 이는 일반적으로 혈전을 유발하는 조건(예: 장기간의 좌식 생활, 부동, 감염, 암)이 없는 상태에서 발생한다는 의미이다. 그러나 APS가 혈전 발생 위험을 증가시키기 때문에 APS를 앓고 있는 동안 유발된 혈전을 겪을 수도 있다.[6] 에스트로겐 기반 피임약과 같은 외부 에스트로겐 치료법은 APS 환자의 혈전 발생 위험을 상당히 증가시킨다.[10]
혈전증은 동맥, 정맥 모두에서 발생하며, 전신 어디에서나 발생할 수 있다. 발생하는 부위에는 개인차가 있다고 알려져 있지만, 그 메커니즘은 밝혀지지 않았다.
항인지질 항체 증후군과 관련이 깊은 신경 증상은 혈관 증상으로서의 뇌경색과 일과성 허혈 발작(TIA)이며, APS 환자의 13.2%에서 허혈성 뇌졸중이 확인된다.[41] 일본인에서는 무증상 뇌경색을 포함하면 항인지질 항체 증후군의 뇌경색 발병률이 61%로 높으며, 대표적인 중추 신경 병태이다.[42] 반대로 뇌경색 환자에서의 항인지질 항체 양성률은 13.5% 정도이다.[43] 뇌경색에서는 젊은 환자에서 다른 위험 인자를 가지지 않는 경우나 재발을 반복하는 경우에 항인지질 항체가 지속적으로 양성이면 APS를 의심한다. 항인지질 항체 증후군의 뇌경색에 대해서는 스테로이드나 면역 억제제는 사용하지 않고 항혈전제를 사용한다. 항인지질 항체 증후군에서는 혈전증 재발률이 높고, 항혈전 요법을 시행하고 있음에도 불구하고 1년 동안 7%의 환자에서 재발이 나타나기 때문에 이차 예방이 중요하다.[44]
뇌졸중 치료 가이드라인 2021에서는 항인지질 항체 양성자의 뇌경색 재발 예방에는 제1 선택으로 와파린을 고려해도 좋다고 기재되어 있다. 그러나 권장도 C이며 근거 수준은 높지 않다. 류마티스 내과 의사의 견해나 진료의 관례와 일치하지 않는다. 또한 뇌졸중 진료 가이드라인에서는 DOAC에 관해 와파린과 비교하여 뇌경색 재발을 억제할 수 없을 가능성이 있어 사용을 권하지 않는다고 기재되어 있다. 확실히 항인지질 항체 증후군 환자에서의 동맥 혈전증의 적절한 관리에 대해 전문가 간의 합의는 부족하며, 근거도 충분하지 않다.[45] 고령자의 재발성 뇌경색에서 항인지질 항체 양성자에서는 PT-INR 2.0 전후의 저용량 와파린과 아스피린에서 효과의 차이가 없다는 보고가 있다.[46] 항인지질 항체 증후군 환자의 동맥 혈전증에서는 PT-INR 2.0-3.0의 통상량 와파린과 아스피린의 병용 요법을 제1 선택으로 하며, 고령자에게는 아스피린 단독 요법이라는 의견도 있다.[47] 적절한 치료에도 재발을 반복하는 경우에는 와파린을 헤파린으로 변경한다.[48] 또는 항혈소판제 2제 병용 요법이라는 의견도 있다. 특히 홋카이도 대학에서의 보고에서는 와파린보다 항혈소판제 2제 병용이 재발률이 낮았다.[49]
3. 2. 임신 관련 합병증
항인지질 증후군을 가진 임산부는 반복적 유산, 조산, 자궁 내 성장 제한, 임신중독증, 자간증의 위험이 증가한다.[11][12] 반복적 유산은 보통 임신 10주 이전에 발생하지만, 10주 이후에도 발생할 수 있다.[12] 항인지질 항체 증후군은 습관성 유산의 원인 중 하나로, 태반 혈관에 혈전이 생겨 태반 경색이 발생하고, 이로 인해 태아에게 혈액 공급이 중단되는 것이 주된 원인으로 여겨진다.
항인지질 항체로는 루푸스 항응고인자, 항카르디올리핀 항체, 항카르디올리핀·β2GPI 복합체 항체, 항포스파티딜에탄올아민(PE) 항체, 항포스파티딜세린(CL) 항체(항프로트롬빈 항체), 항아넥신 V 항체 등이 알려져 있다. 이 중 루푸스 항응고인자는 체외에서는 인지질 의존성 aPTT를 연장시키지만, 체내에서는 혈전증을 유발한다. 항카르디올리핀·β2GPI 복합체 항체는 항카르디올리핀 항체 중 혈전증과의 관련성이 밝혀진 항체이다.
3. 3. 기타 증상
항인지질 증후군을 시사하는 다른 일반적인 소견으로는 낮은 혈소판 수치, 심장 판막 질환, 폐 고혈압, 신장 질환, 그물 모양 피부 발진 등이 있다.[6] 또한 두통,[15] 편두통,[16] 간질,[17] 치매[18] 등 항인지질 항체와 다양한 신경학적 증상 간의 연관성이 있지만,[14] 이러한 증상이 항인지질 증후군을 나타낸다는 것을 증명하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 일부 항인지질 증후군 환자에게서 암이 동시에 발생하는 것도 관찰된다.[19]
그물무늬 피부반점, 리브만-삭스 심내막염, 자가면역 용혈성 빈혈 등을 동반하는 경우도 있다.
4. 병태생리 (원인)
항인지질 증후군은 "항인지질 항체"가 세포막의 음이온 인지질에 결합하는 단백질에 반응하여 나타나는 자가면역 질환이다. 항카르디올리핀 항체, β2당단백질 1, 루푸스 항응고제 등이 질병을 유발하는 항인지질 항체로 알려져 있다.[20] 이 항체들은 다른 질병이 있을 때(이차성 APS) 또는 없을 때(일차성 APS) 혈전과 혈관 질환을 일으킨다.[20] 항체가 정확히 어떻게 작용하는지는 알려지지 않았지만, 응고 시스템을 활성화시키는 것은 분명하다.
Anti-ApoH 및 항카르디올리핀 항체의 일부는 ApoH에 결합한다. ApoH는 응고를 조절하는 중요한 당단백질인 단백질 C를 억제한다(응고 인자 Va 및 응고 인자 VIIIa 비활성화). 루푸스 항응고제 항체는 프로트롬빈에 결합하여 활성 형태인 트롬빈으로 분해되는 것을 증가시킨다.
APS와 관련된 다른 항체로는 단백질 S 및 annexin A5에 대한 항체가 있다. 단백질 S는 신체 항응고 인자인 단백질 C의 보조 인자이다. Annexin A5는 음전하 인지질 분자 주위에 보호막을 만들어 막이 응고에 참여하는 능력을 감소시킨다. 따라서 단백질 S에 대한 항체와 항-annexin A5는 각각 단백질 C 효율을 감소시키고 인지질 의존성 응고 단계를 증가시켜 응고 가능성을 높인다.[21][22]
루푸스 항응고제 항체는 혈전증과 가장 관련이 깊으며, β2당단백질 1을 표적으로 하는 항체가 프로트롬빈을 표적으로 하는 항체보다 혈전증과 더 강하게 연관되어 있다. 항카르디올리핀 항체는 중간 정도에서 높은 역가(40 GPLU 또는 MPLU 이상)일 때 혈전증과 관련이 있다.
5. 진단
항인지질 증후군(APS)의 진단은 환자의 증상과 검사 결과를 종합하여 이루어진다. 항인지질 항체 검사는 위양성 가능성이 있기 때문에 12주 간격을 두고 반복 시행하여 항체의 지속적인 존재를 확인해야 한다.[5][23][24]
1999년 홋카이도 대학의 고이케 타카오 등이 제안한 삿포로 기준이 초기 진단 기준으로 사용되었으며, 이는 임상 증상(혈전증 또는 습관성 유산)과 검사 소견(자가항체)을 모두 확인하는 방식이었다. 2006년에는 시드니 기준이 발표되어 삿포로 기준을 대체하였다.[12] 시드니 기준은 임상적 징후(혈전증 또는 임신 관련 문제) 하나와 하나 이상의 APS 항체의 지속적인 존재를 요구한다.[12]
2023년 미국 류마티스 학회와 유럽 류마티즘 연맹은 공동 기준을 발표하여 심장 관련 증상과 낮은 혈소판 수치를 임상적 기준으로 추가하고, 항체 검사에 대한 몇 가지 기준을 변경했다.[5] 그러나 이러한 기준들은 연구 목적으로 APS 환자군을 표준화하기 위한 것이므로, 모든 APS 환자를 대표하지는 않는다.[5][6]
치명적인 APS의 경우, 국제 합의 성명에 따라 다음의 조건들을 모두 만족해야 확실한 진단으로 간주한다.[26]
- 세 개 이상의 장기 또는 조직에서 혈전 발생
- 증상이 동시에 또는 1주일 이내에 발생
- 하나 이상의 장기 또는 조직에서 소혈관 혈전의 증거 확인
- 항인지질 항체의 존재에 대한 실험실적 확인
5. 1. 검사
항인지질 항체 검사는 루푸스 항응고인자 검출을 위한 액체상 응고 분석법이나, 항카디오리핀 항체와 β2 당단백질 1 검출을 위한 고체상 ELISA (효소 결합 면역 흡착 분석법)으로 이루어진다.[24]루푸스 항응고제 항체는 이질적인 특성을 가지므로, 인지질에 민감한 두 가지 응고 검사를 사용한다. 루푸스 항응고제 항체를 가진 환자는 일반적으로 초기 검사에서 정상인의 혈장과 80:20 혼합 시 교정되지 않는 연장된 부분 트롬보플라스틴 시간 (PTT)을 보인다. PTT (80:20 혼합 포함), 희석 러셀 살무사 독 시간, 실리카 응고 시간 및 루푸스 민감성 트롬보플라스틴을 사용한 프로트롬빈 시간이 루푸스 항응고제 검출에 주로 사용된다.[23]
루푸스 항응고제 항체를 특정 응고 인자 억제제(예: 제8 인자)와 구별하기 위해, 루푸스 항응고제가 인자 분석에 미치는 영향과 특정 응고 인자 항체의 영향을 구별한다. 루푸스 항응고제는 모든 접촉 활성화 경로 인자(제8 인자, 제9 인자, 제11 인자 및 제12 인자)를 억제하며, 드물게 인자 분석에서 35 iu/dl (35%) 미만의 결과를 나타내는 반면, 특정 인자 항체는 드물게 10 iu/dl (10%) 이상의 결과를 보인다.
항카디오리핀 항체는 효소 결합 면역 흡착 검사를 사용하여 검출할 수 있으며, 이는 β2당단백질 1 의존성 항카디오리핀 항체의 존재를 선별한다.
항인지질 항체 검사 결과는 감염, 임신, 혈전, 급성기 단백질, 빌리루빈 또는 지방 상승, 항응고제(와파린, 헤파린 등) 복용 여부에 따라 일시적 양성, 위양성 또는 위음성으로 나타날 수 있다.[23] 따라서, 첫 양성 검사 후 12주 후에 재검사를 실시하여 결과의 정확성을 확인하는 것이 일반적이다.[23]
또한, 특정 항인지질 항체를 가진 환자는 매독 감염 검사인 VDRL 검사에서 위양성 결과를 보일 수 있다.
- 주요 검사 항목
| 검사 종류 | 검사 내용 |
|---|---|
| 응고계 | 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 연장 |
| 자가항체 | 루푸스 항응고인자, 항카디오리핀 IgG 또는 IgM 항체, 항카디오리핀 β2GPI 항체 양성 |
| 혈구 계산 | 중등도의 혈소판 감소증 동반 |
| 기타 | 매독 검사 (Serological Test for Syphilis; STS) 양성 (생물학적 위양성, Biological False Positive; BFP) |
6. 치료
항인지질 증후군의 치료는 환자의 증상에 따라 달라진다.[27] 일반적으로 향후 혈전 생성을 억제하기 위해 신체의 혈전 형성 능력을 감소시키는 약물이 투여된다. 항인지질 증후군 항체는 있지만 증상은 없는 사람, 루푸스와 항인지질 증후군 항체를 가지고 있지만 증상은 없는 고위험군 환자, 임신 중 항인지질 증후군을 겪었던 비임산부에게는 저용량 아스피린을 투여할 수 있다.[27][28]
INR을 2.0에서 3.0 사이로 유지하며 와파린을 사용한다.[28] 직접 작용 경구용 항응고제는 와파린의 대안으로 사용될 수 있지만, 이전에 동맥 혈전이 있었던 환자[29][30] 또는 모든 유형의 항인지질 항체(루푸스 항응고제, 항카디오리핀 항체 및 항-β2 당단백질 I 항체)에서 "트리플 양성"인 환자에게는 사용할 수 없다.[27][28][31][32]
난치성 사례의 경우 혈장분리반출술을 사용할 수 있다.
6. 1. 혈전증
항인지질 증후군(APS) 환자에게서 가장 흔한 정맥 혈전증은 하지의 심부 정맥 혈전증이며, 가장 흔한 동맥 혈전증은 뇌졸중이다.[7] 혈전은 폐에서 발생하여 호흡 곤란이나 흉통을 유발할 수 있고, 심장에서 발생하여 심장 마비를 일으킬 수도 있다.[6]APS 환자의 혈전은 종종 유발되지 않은 것으로 간주되는데, 이는 일반적으로 혈전을 유발하는 조건(예: 장기간의 좌식 생활, 부동, 감염, 암)이 없는 상태에서 발생한다는 의미이다.[6] 에스트로겐 기반 피임약과 같은 외부 에스트로겐 치료법은 APS 환자의 혈전 발생 위험을 상당히 증가시킨다.[10]
혈전증은 동맥, 정맥 모두에서 발생하며, 전신 어디에서나 발생할 수 있다. 발생하는 부위에는 개인차가 있다고 알려져 있지만, 그 메커니즘은 밝혀지지 않았다.
| 구분 | 관련 질환 |
|---|---|
| 동맥 혈전 | 뇌경색, 심근경색, 부신 경색, 위십이지장 동맥 경색, 장간막 동맥 폐쇄증, 피부 궤양, 사지 괴저 |
| 정맥 혈전 | 심부정맥 혈전증, 뇌정맥동 혈전증, 폐색전증, 하대정맥 혈전, 바드-키아리 증후군 |
한 번에 여러 부위에 동시에 다발성 혈전증을 일으켜 생명의 위험이 있는 병형을 '''극증형 항인지질 항체 증후군'''이라고 칭한다.
혈전증의 진행을 막기 위해, 즉 2차 혈전 예방을 위해 약제가 투여된다. 뇌경색 등의 동맥 혈전에는 아스피린 등의 항혈소판제가 사용된다. 하대정맥 혈전이나, 동맥 혈전으로 효과가 부족할 때는 와파린을 투여한다. 극증형 항인지질 항체 증후군에는 스테로이드제나 사이클로포스파미드도 투여되는 경우가 있다.
항인지질 항체 증후군에서는 혈전증 재발률이 높고, 항혈전 요법을 시행하고 있음에도 불구하고 1년 동안 7%의 환자에게서 재발이 나타나기 때문에 이차 예방이 중요하다.[44] 뇌졸중 치료 가이드라인 2021에서는 항인지질 항체 양성자의 뇌경색 재발 예방에 와파린을 제1 선택으로 고려해도 좋다고 기재되어 있다.
항인지질 항체 증후군 환자의 동맥 혈전증에서는 PT-INR 2.0-3.0의 통상량 와파린과 아스피린의 병용 요법을 제1 선택으로 하며, 고령자에게는 아스피린 단독 요법이라는 의견도 있다.[47] 적절한 치료에도 재발을 반복하는 경우에는 와파린을 헤파린으로 변경하거나,[48] 항혈소판제 2제 병용 요법을 사용하기도 한다.
6. 2. 임신 관련 합병증
항인지질 증후군은 반복적 유산, 조산, 자궁 내 성장 제한, 임신중독증, 자간증과 같은 임신 관련 합병증의 위험을 높인다.[11][12] 항인지질 증후군과 관련된 반복적 유산은 주로 임신 10주 이전에 발생하지만, 10주 이후에도 발생할 수 있다.[12]임신 중 항인지질 증후군이 있는 산모는 기형 발생 물질로 인한 선천적 결손을 유발할 수 있는 와파린 대신 저분자량 헤파린과 저용량 아스피린을 함께 투여한다.[27][28] 헤파린과 아스피린 병용은 항인지질 증후군 산모의 유산 가능성을 낮추는 데 도움이 된다.[28]
7. 예후
세 가지 항체(β₂ 당단백질 1, 루푸스 항응고인자, 항카르디오리핀)가 모두 존재하거나, 항체 역가가 중등도에서 높은 수준이거나, IgG 항인지질 항체가 존재하는 경우 항인지질 증후군의 예후가 좋지 않을 수 있다.[6]
이전 혈전 병력은 태아 사망, 태아 발육 부전, 임신 중 및 출산 후 혈전 등의 위험을 증가시킨다.[33] 항인지질 증후군 환자는 동맥경화성 질환의 위험도 증가한다.[7][34]
aPL 점수 및 글로벌 APS 점수와 같은 위험 계층화 기준이 제안되었지만, 이러한 도구를 검증하려면 추가 데이터가 필요하다.[6]
전신 홍반 루푸스를 동반하는 환자는 그렇지 않은 환자보다 예후가 좋지 않다.
8. 역학
항인지질 증후군의 발생과 관련된 요인은 다음과 같다.
참조
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